Il Palazzo venne costruito dai Colonna sulle strutture del portico superiore del santuario della Fortuna Primigenia sul finire dell'XI secolo quando la famiglia si insediò a Palestrina.

L'interno è decorato da pregevoli affreschi del XVI e del XVII secolo. 


L'edificio, sistemato nella sua forma attuale da Taddeo Barberini nel 1640, è sede del Museo Archeologico Nazionale.


Fra le opere esposte, si segnalano il meraviglioso mosaico policromo del Nilo (II a.C.) e il rilievo della serie Grimani (età augustea), oltre a preziosi oggetti di bronzo (ciste, specchi), sculture e testimonianze tardo ellenistiche del culto della Fortuna Primigenia, tutti materiali provenienti dal territorio dell'antica città di Praeneste.

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